儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤。尽管通过手术切除、标准放射治疗和化疗等多种方法进行积极治疗，但高危MB患者的预后依然不容乐观。针对这一情况，"免疫疗法"在改善脑癌预后方面展现出广阔的前景，目前的免疫治疗主要集中于T细胞的使用或激活，然而这在脑肿瘤治疗中面临显著挑战。这些挑战主要源于阻碍肿瘤内T细胞浸润和活化的免疫抑制微环境。由于免疫惰性特点，大多数脑肿瘤对基于T细胞的免疫疗法表现出“耐药性”。在脑肿瘤中，肿瘤相关髓系细胞，特别是占大多数的“巨噬细胞”，是主要的免疫抑制来源。肿瘤相关巨噬细胞通常经历替代的M2极化，分泌如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，进一步诱导肿瘤免疫抑制。

因此，迫切需要开发新的方法，以重编程巨噬细胞来克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。放疗（RT）通常被视为一种刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，因为其能够导致肿瘤细胞裂解，从而释放出免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的证据指出，超高剂量率（如FLASHRT的剂量率为≥40Gy/s）能够显著提高放疗的治疗效果，并降低正常组织的毒性。考虑到保持正常大脑功能及神经认知的关键性，FLASHRT在儿童脑肿瘤治疗中展现出巨大的潜力。

鉴于FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，给实体瘤治疗带来了新的希望，但其对肿瘤免疫的影响仍有待进一步研究。利用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型的研究表明，FLASH辐射可刺激肿瘤巨噬细胞向促炎极化转变。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞趋向促炎表型，同时增加了T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导条件下降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，这抑制了免疫抑制巨噬细胞的极化。从机制上分析，FLASH辐射通过消除脂质氧化酶的表达和降低氧化低密度脂蛋白的产生，降低了PPARγ的活性，而标准辐射则激活巨噬细胞中的活性氧依赖性PPARγ。值得注意的是，FLASH放疗进一步改善了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化能力，并使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法的敏感性增强。这表明，FLASH放疗能够重编程巨噬细胞的脂质代谢，以逆转肿瘤的免疫抑制现象。

综合来看，FLASH-CAR放射免疫疗法的联合应用为实体瘤的治疗提供了令人振奋的机遇。通过尊龙凯时-人生就是博的支持，我们期待未来在生物医疗领域的更多突破。